关于肌萎缩侧索硬化（ALS）
About ALS
肌萎缩侧索硬化（ALS）并非单纯由运动神经衰老所引起的。
根据当前神经科学领域的研究进展，该疾病的根源在于“蛋白质异常”、“持续性神经炎症反应”，以及“免疫系统稳态失衡”等。
在此将结合最新的医学研究成果，为您系统介绍这一顽症的最新相关知识。
Definition
肌萎缩侧索硬化（ALS）的定义
肌萎缩侧索硬化（ALS：Amyotrophic Lateral Sclerosis）是一种进行性神经退行性疾病，大脑及脊髓中的运动神经细胞（即运动神经元）发生选择性变性及脱失，导致全身骨骼肌逐渐萎缩、肌力进行性下降。该病自1869年由让=马丁·沙可提出以来，一直被视为神经病学领域最棘手的难题之一。
在日本，ALS已被厚生劳动省认定为特定疾患（指定难治性疾病），现有患者约一万人。发病年龄高峰位于60至70岁之间，但在40至50岁的中壮年人群中亦不少见。其最显著的特点是，尽管运动神经受累严重，但眼球运动功能、括约肌（控制排尿与排便）、感觉神经（五官感觉）以及意识与认知功能，往往在病程后期仍能保持相对完好。这种“身体逐渐失去自由，而意识却始终清醒”的残酷现实，正是ALS患者及其家属所承受的最大痛苦，也是医学界亟待攻克的核心课题。
Molecular Mechanism
神经炎症的分子机制：TDP-43的异常蓄积
在ALS发病机制研究中，21世纪最重要的发现之一是确认了名为TDP-43的蛋白质发生异常蓄积。TDP-43正常情况下位于细胞核内，参与RNA代谢的调控，但在某种应激反应或遗传因素下，移位至细胞质中并形成异常聚集体。这些聚集体不仅对运动神经元具有直接毒性作用，还干扰正常蛋白质的转运与供给，进而促使神经细胞凋亡。
然而，仅凭神经细胞死亡尚不足以解释ALS病情为何进展如此迅速。因此，“神经炎症（Neuroinflammation）”逐渐成为研究热点。当脑内免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）识别到濒死的神经细胞或异常蛋白质时，会从原本的“保护状态“转变为”攻击状态”。活化的胶质细胞过量释放促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β等），导致周围原本健康的运动神经元相继受损，形成神经损伤的“播散效应”。
Evidence
免疫系统的“刹车”——Treg与科学依据
能够遏制神经炎症扩散的“免疫刹车”，正是调节性T细胞（Treg：Regulatory T cell）。来自多个国家的临床研究均表明，ALS患者的此类免疫调节功能存在不同程度的功能障碍。
医学依据：重要研究摘要
01Treg数量与疾病进展速度的相关性（David R Beers et al., 2017, JCI Insight）
本研究由美国休斯敦卫理公会医院Beers教授团队开展，对ALS患者外周血中Treg的数量及其免疫抑制功能进行了检测。结果显示，ALS疾病进展速度与Treg数量及功能呈显著负相关关系。该研究为通过补充Treg以延缓疾病进展提供了最为重要的科学依据。
02自体Treg回输的安全性与疗效（Thonhoff et al., 2018, Neurology）
本研究为一项Ⅰ期临床试验，将从患者自身外周血中采集并体外扩增的Treg回输至患者体内。给药期间未见病情明显进展，自体Treg回输疗法的安全性及其临床应用价值得到了初步验证。
03IL-2激活Treg（MIROCALS试验等）
多项临床试验正在探讨低剂量IL-2（白细胞介素-2）给药能否选择性促进体内Treg增殖，进而抑制神经炎症。研究提示，与自体Treg回输联合应用，有望发挥更强的免疫抑制功能。
Q&A
专业常见问题：ALS诊断与治疗现状
Q是否存在能够确诊ALS的单一检查方法？
遗憾的是，目前尚无仅凭单项检测即可确诊ALS的生物标志物。
ALS的诊断需综合评估，包括上、下运动神经元受损的临床表现、经针极肌电图等神经电生理检查、排除多系统萎缩、颈椎病、包涵体肌炎等“临床表现相似的疾病”（即排除性诊断）。因此，在ALS的早期诊断中，神经内科专科医师的系统评估与临床判断必不可少。
Q与利鲁唑和依达拉奉有什么区别？
现有药物主要针对“谷氨酸介导的神经毒性”或“活性氧所致的氧化应激”发挥治疗作用。
相比之下，本院推荐的Treg疗法旨在通过补充免疫系统的“刹车”来抑制被认为是疾病进展核心驱动因素的“慢性神经炎症”。其核心在于“改善整体神经免疫微环境”，这与现有的对症治疗策略存在本质区别。
Q遗传性ALS的比例是多少？
在日本，约90%～95%的ALS为无明确家族史的“散发性”病例。
其余5%～10%为“家族性（遗传性）”病例，后者已明确与SOD1、C9orf72、TDP-43 (TARDBP)、FUS等基因突变相关。即便是散发性病例，其分子水平的病理机制（如TDP-43异常蓄积及神经炎症）与家族性病例亦存在诸多共同之处。Treg疗法正是针对上述共同病理机制而设计的。
将ALS转变为“可控的疾病”
长期以来，ALS的治疗选择十分有限，延缓疾病进展始终是临床面临的重大挑战。然而，随着iPS细胞药物研发、核酸药物的兴起，以及本院率先开展的细胞免疫疗法——Treg疗法等多项新技术的涌现，前所未有的多元化治疗手段正逐步进入临床应用。
关键在于，在神经炎症尚未进展、运动神经元尚未遭受严重损伤之前，尽早评估治疗的可行性。我们坚信，早期诊断与基于循证医学的规范化治疗，是改善ALS预后、开辟新未来的关键所在。生命科学研究所与M再生诊所将竭尽全力，持续致力于为患者及其家属争取“宝贵的治疗时机”，砥砺前行。
